馬蹄蟹幾乎沒有天敵，只被鯊魚和海龜捕食，這在香港並不常見。馬蹄蟹的主要威脅是人為活動，包括發展海岸造成的破壞，環境污染問題和人類的過度捕獲。
海岸發展導致喪失棲息地
天然泥灘是馬蹄蟹產卵的必要地方，也是幼年馬蹄蟹的棲息地。海岸線的發展會影響馬蹄蟹的生存和繁殖。
例如，在荃灣有一個名為鱟地坊的地方，曾經是馬蹄蟹居住的海岸。然而，荃灣在1960年代被指定發展為新市鎮。該地區的填海導致天然泥灘被破壞，馬蹄蟹變相沒有地方繁殖和覓食。
此外，人類在沙灘上進行的休閒活動進一步侵犯了馬蹄蟹棲息地。在香港僅存的少數馬蹄蟹棲息地之一的水口，近來常有遊人到泥灘進行掘蜆活動，對當地的生態造成了極大的干擾。
環境污染
在香港，馬蹄蟹受到水污染例如除草劑和重金屬的殘留影響。
牠們亦偶爾會被棄置在海底的「鬼網」和漁具或海灘上的殘骸纏繞致死。
另一個近期受關注的污染問題是微塑膠。微塑膠是非常小的塑膠塊，包括衣服上的微纖維（例如尼龍），泡沫，微珠和塑膠顆粒。海洋中的無脊椎動物例如青口，沙躅蟲和蝦等都被發現有進食微塑膠。科學家一般認為微塑膠會阻礙馬蹄蟹的繁殖能力，並引起發炎和降低生長速率。如想了解更多，即去「水口放大鏡」網頁（https://www.facebook.com/shuihaumagnification/）。
捕獲作食材
馬蹄蟹在中國和東南亞被人類過度捕捉食用。牠們的肉和附肢被用作煮湯，牠們的卵則被用作沙律或直接食用。
捕獲作醫療用途
馬蹄蟹會被捕獲然後抽血，其血細胞在提取後可製成「鱟試劑」。2010年的一個研究顯示，馬蹄蟹被捕後的死亡率高達30%。雖然香港的馬蹄蟹沒有被捕獲作醫療用途，但在美國和亞洲國家都有這類活動。牠們在美國，中國和日本發達國家均受當地法律保護，但在東南亞國家（例如越南和馬來西亞）則不受任何法律保護。